公元年，狄仁杰奉命巡抚江南。当时，江南各地遍布民间自行设立的祠庙。狄仁杰到后焚毁淫祠一千七百余处。同年九月，狄仁杰出任豫州刺史。当时，越王李贞起兵反抗武则天，失败后连坐者多达六七百，家属被抓五千余人。司刑使催促行刑，狄仁杰却将案件压下，密奏称犯人从逆并非本心，希望能罪减一等。后来，这些人被流放宁州，当地百姓对他们说：“都是因为我们的狄使君，你们才能活下来啊。”犯人们扶老携幼来到狄仁杰的德政碑前痛哭。
宰相张光辅平定越王叛乱后，手下部将依仗军功向州中大肆索要，狄仁杰一概不予理会。张光辅斥责他说：“你一个州官竟敢轻慢元帅？”狄仁杰正言回击张光辅，称其纵容将士，残害无辜，罪甚于李贞。张光辅怀恨在心，回朝后弹劾狄仁杰不逊。狄仁杰被贬为复州刺史。
公元年，武则天称帝。狄仁杰于次年九月升任地官侍郎，代理尚书事务，并加授同凤阁鸾台平章事，成为宰相。武则天对他说：“你在汝南为官时政绩很好，但有人却在背后说你坏话，你想知道是谁吗？”狄仁杰答道：“如果陛下认为臣做错了，臣当改过；如果陛下明白臣并无过错，这是臣的幸运。臣不想知道中伤我的人是谁，还会把他视为我的朋友。”武则天听后十分钦佩。
娄师德曾推荐狄仁杰担任宰相。狄仁杰对此毫不知情，不大看的起娄师德，将他排挤到地方。武则天问狄仁杰道：“娄师德贤明吗？”狄仁杰道：“他担任将领谨慎守职，是否贤明，我不知道。”武则天又问：“娄师德知人吗？”狄仁杰道：“臣曾与他同僚，没听说过他知人。”武则天道：“我用你为宰相，就是娄师德举荐的，看来他确实知人啊。”随后拿出当初娄师德举荐的奏章。狄仁杰很惭愧，感叹道：“娄公盛德，我被他宽容相待却不知道，我不及他太远了！
公元年，酷吏来俊臣诬陷狄仁杰谋反，将他逮捕下狱。当时法律规定，一经审问即认罪的人可以免死。狄仁杰当场认罪道：“大周革命，万物惟新，唐室旧臣，甘从诛戮，反是实！”来俊臣得到口供，不再防备狄仁杰。狄仁杰借来笔墨，书写冤屈塞在棉衣里，送回家中。狄仁杰的儿子狄光远得到后向武则天诉冤。武则天召来俊臣前来质问。来俊臣辩称：“狄仁杰并未受刑，吃住都不错，假如没谋反，他如何肯承认？”武则天派人去狱中查看。来俊臣先给狄仁杰等人穿戴齐整，然后让使者入内。使者害怕来俊臣，都没敢细看狄仁杰等人，便回去复命。来俊臣还以狄仁杰的名义写了《谢死表》，让使者带给武则天。
武则天亲自召见狄仁杰，询问他为何承认谋反。狄仁杰道：“我如果不承认，已经死于酷刑了。”武则天又拿出《谢死表》，知道是伪造后，免去狄仁杰等大臣的死罪，全部贬为地方官。狄仁杰被贬到彭泽，担任县令。
公元年，契丹族作乱，攻陷冀州，河北震动。武则天为了稳定局势，起用狄仁杰为魏州刺史。前任刺史为了抵御契丹，让百姓全部入城，缮修守城器具。狄仁杰到后让百姓返家耕作。孙万荣闻听狄仁杰起复，不战而退。魏州百姓争相立碑颂德。不久，调任幽州都督。
公元年，狄仁杰再次拜相。年，突厥骚扰河北，劫掠百姓万余人。狄仁杰为河北道行军元帅，征讨突厥。突厥军杀尽俘虏，退回漠北。狄仁杰率军未能追上。武则天又任命狄仁杰为河北道安抚大使。当时河北百姓多被突厥胁从，在突厥退军后害怕受到牵连，纷纷逃匿。狄仁杰上书朝廷，赦免了他们，让其回乡生产。
武则天尊称狄仁杰为国老，从不直呼其名，对狄仁杰的致仕请求一直不批准。她特旨狄仁杰免除跪拜之礼，也不许狄仁杰晚上在宫中值宿，并告诫官员：“如果没有重要的军国大事，不要去打扰狄公。”
公元年，狄仁杰随武则天巡幸三阳宫。当时，文武百官多随驾前往，只有狄仁杰获赐宅第一所，恩宠冠绝当朝。当年九月，狄仁杰病逝，终年七十一岁。武则天痛哭道：“朝堂空矣！”废朝三日，追赠文昌右相，谥号文惠。此后，每遇大事不能决断，武则天都会感叹：“老天为什么要这么早夺走我的国老！”
